發(fā)布時(shí)間：2020-05-25
2020年5月25日，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、中國(guó)科學(xué)院靈長(zhǎng)類神經(jīng)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室王立平研究組與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科毛穎/吳雪海團(tuán)隊(duì)在《自然-神經(jīng)科學(xué)》期刊在線發(fā)表了題為《探索意識(shí)障礙患者層級(jí)語(yǔ)言加工》的合作研究論文。該研究針對(duì)意識(shí)障礙患者開展了語(yǔ)言加工相關(guān)神經(jīng)表征的探索性研究，并將相關(guān)神經(jīng)表征與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)患者意識(shí)狀態(tài)的診斷和康復(fù)預(yù)測(cè)，為意識(shí)障礙患者的臨床診療提供了新的參考（圖1）。
圖1、研究者結(jié)合多層級(jí)語(yǔ)言序列范式和頭皮高密度腦電記錄，幫助臨床醫(yī)生對(duì)意識(shí)障礙患者的意識(shí)水平進(jìn)行診斷和預(yù)后判斷
每年我國(guó)有近10萬(wàn)患者因顱腦外傷、腦卒中、缺血缺氧性腦病等病陷入昏迷，繼而進(jìn)入長(zhǎng)期的意識(shí)障礙狀態(tài)，即傳統(tǒng)意義上的“植物人”狀態(tài)，長(zhǎng)期治療給家庭和社會(huì)都帶來了巨大的壓力。意識(shí)障礙患者中，以無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome，UWS）和最小意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）兩類最為常見；相較于無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征患者，最小意識(shí)狀態(tài)患者的殘存意識(shí)水平更高，康復(fù)可能性也更高。然而，現(xiàn)階段對(duì)患者的狀態(tài)鑒定依賴于有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的觀察和量表評(píng)分，具有一定的主觀性，誤診率高達(dá)40%。近年來有研究者利用腦電或磁共振成像記錄患者的腦活動(dòng)，進(jìn)而推測(cè)其意識(shí)障礙程度，但范式較為局限，神經(jīng)指標(biāo)也較為匱乏，準(zhǔn)確性仍有一定的提升空間。因此，將語(yǔ)言加工這一大腦高級(jí)認(rèn)知功能與意識(shí)狀態(tài)相結(jié)合的研究，一方面對(duì)于研究大腦在不同意識(shí)狀態(tài)下處理語(yǔ)言加工的能力及神經(jīng)機(jī)制有著重要的科學(xué)價(jià)值，另一方面，將語(yǔ)言加工能力做為大腦認(rèn)知能力指標(biāo)來判斷患者殘存的意識(shí)水平，對(duì)于意識(shí)障礙患者狀態(tài)診斷和康復(fù)預(yù)測(cè)有著極其重要的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。
雖然現(xiàn)階段科研人員尚未徹底理解語(yǔ)言層級(jí)結(jié)構(gòu)在大腦中的神經(jīng)基礎(chǔ)和計(jì)算機(jī)制，但現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究結(jié)果已經(jīng)可以為臨床轉(zhuǎn)化提供借鑒。本研究合作者丁鼐研究員在以往的工作中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)健康人聆聽按一定頻率呈現(xiàn)的漢語(yǔ)語(yǔ)音序列時(shí)，大腦會(huì)以對(duì)應(yīng)節(jié)律的神經(jīng)振蕩并行表征序列中不同層級(jí)的語(yǔ)言結(jié)構(gòu)（字、詞及句子/短語(yǔ)；圖2a）。如，當(dāng)以4字/秒的速度連續(xù)播放如“小馬過河”的4字句子，大腦會(huì)追蹤其中的字（“小”、“馬”、“過”、“河”；出現(xiàn)頻率為4 Hz）、詞（“小馬”、“過河”；出現(xiàn)頻率為2 Hz）和句（“小馬過河”；出現(xiàn)頻率為1 Hz）結(jié)構(gòu)，并在腦磁或腦電等神經(jīng)信號(hào)上得以體現(xiàn)。相應(yīng)的，如果呈現(xiàn)的是“高學(xué)山跑”這樣不存在詞和句結(jié)構(gòu)的4字語(yǔ)音序列，則只能觀察到與字結(jié)構(gòu)出現(xiàn)頻率對(duì)應(yīng)的神經(jīng)信號(hào)。
圖2、研究流程。a）多層級(jí)語(yǔ)言序列范式和語(yǔ)言層級(jí)追蹤相關(guān)神經(jīng)反應(yīng)的示意圖。b）腦電微狀態(tài)示意圖。c）利用多層級(jí)語(yǔ)言序列范式下的語(yǔ)言層級(jí)追蹤相關(guān)神經(jīng)反應(yīng)及腦電微狀態(tài)指標(biāo)，對(duì)意識(shí)障礙患者的意識(shí)水平進(jìn)行判斷并預(yù)測(cè)康復(fù)。
在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)假設(shè)，意識(shí)障礙患者的殘存意識(shí)水平與語(yǔ)言序列中層級(jí)結(jié)構(gòu)的加工深度可能存在關(guān)聯(lián)，尤其會(huì)在高層級(jí)語(yǔ)言結(jié)構(gòu)的神經(jīng)表征上得到體現(xiàn)。鑒于此，研究人員首先設(shè)計(jì)了3種包含不同層級(jí)的語(yǔ)言序列（僅包含字層級(jí)的單字序列，包含字及詞結(jié)構(gòu)的詞組序列，包含字、詞、句層級(jí)的句子序列），記錄了無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征和最小意識(shí)狀態(tài)患者在接受到語(yǔ)音刺激時(shí)的床旁腦電活動(dòng)，并與健康人進(jìn)行了對(duì)比。群體對(duì)比的結(jié)果顯示，患者組和健康被試組均表現(xiàn)出了對(duì)字層級(jí)結(jié)構(gòu)的顯著神經(jīng)響應(yīng)，但僅健康被試組的腦電活動(dòng)顯著體現(xiàn)出對(duì)詞和句子結(jié)構(gòu)的追蹤。值得注意的是，在個(gè)體分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)15名患者表現(xiàn)出對(duì)詞和句子結(jié)構(gòu)追蹤的神經(jīng)活動(dòng)，其中6名患者在腦電記錄的100天后表現(xiàn)出明顯的意識(shí)水平康復(fù)。機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)一步顯示，利用詞組序列和句子序列條件下的神經(jīng)活動(dòng)對(duì)兩類患者的區(qū)分更為有效。
從神經(jīng)機(jī)制上來說，意識(shí)并不是一個(gè)靜止的腦功能，而是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化、自我保持和全腦協(xié)同工作的實(shí)時(shí)演化過程。基于意識(shí)的全局工作空間理論中意識(shí)與高級(jí)皮層腦區(qū)的關(guān)系，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步假設(shè)：高意識(shí)水平的腦活動(dòng)會(huì)長(zhǎng)時(shí)間停留在較為高級(jí)的前額葉-頂葉皮層信息環(huán)路中，而低意識(shí)水平的腦活動(dòng)則更常分布于感覺等低級(jí)信息處理腦區(qū)——即大腦處理的語(yǔ)言序列句法結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，涉及到的高級(jí)腦區(qū)活動(dòng)越多。研究人員記錄了3組被試在接受3種包含不同層級(jí)結(jié)構(gòu)的語(yǔ)言序列時(shí)的腦電微狀態(tài)，并與靜息狀態(tài)進(jìn)行了對(duì)比。腦電微狀態(tài)基于全腦EEG電極活動(dòng)變異最大時(shí)的腦電地形圖聚類得到，包含了持續(xù)時(shí)間、出現(xiàn)次數(shù)等多種指標(biāo)，可以反映大腦整體活動(dòng)狀態(tài)的時(shí)間和空間特征（圖2b）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于群體腦電活動(dòng)鑒定出的4種腦電微狀態(tài)的多項(xiàng)指標(biāo)均體現(xiàn)出了組間及任務(wù)間的差異。被試組間比較顯示，在處理多層級(jí)語(yǔ)言序列時(shí)，健康被試更多地表現(xiàn)出了與高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)信息環(huán)路相關(guān)的腦電微狀態(tài)，而患者上與感覺信息處理相關(guān)的腦電微狀態(tài)的出現(xiàn)概率更高。對(duì)比兩組患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，相較于無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征組，最小意識(shí)狀態(tài)組上感覺相關(guān)微狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間更短，而高級(jí)認(rèn)知相關(guān)微狀態(tài)的單位時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)次數(shù)更多。任務(wù)間比較顯示，患者組間的腦活動(dòng)微狀態(tài)差異在高級(jí)語(yǔ)言任務(wù)條件下更為顯著（圖3）。兩種機(jī)器學(xué)習(xí)方法的結(jié)果均顯示，將語(yǔ)言層級(jí)相關(guān)的神經(jīng)電活動(dòng)和腦電微狀態(tài)相結(jié)合（圖2c），可以準(zhǔn)確地判斷患者的意識(shí)水平，且句子條件下的分辨效果最佳。
圖3、三種腦電微狀態(tài)參數(shù)的最小意識(shí)狀態(tài)與無(wú)反應(yīng)覺醒綜合征組間差異隨任務(wù)中語(yǔ)言層級(jí)的提升而加大
更重要的是，綜合利用上述語(yǔ)言范式下的腦電指標(biāo)建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，不僅在診斷上顯著優(yōu)于基于行為學(xué)量表的臨床評(píng)估，而且可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者個(gè)體在腦電記錄100天后的康復(fù)，正確率達(dá)到80%。為充分檢測(cè)語(yǔ)言-腦電模型對(duì)單個(gè)患者的分類和預(yù)測(cè)結(jié)果的可靠性，研究人員進(jìn)一步引入新一批患者數(shù)據(jù)，對(duì)當(dāng)前模型進(jìn)行預(yù)測(cè)功能的泛化驗(yàn)證，成功復(fù)現(xiàn)了準(zhǔn)確的分類和預(yù)測(cè)效果。與之相對(duì)的是，基于臨床行為評(píng)分的模型完全不具備對(duì)新數(shù)據(jù)集的泛化能力。這一系列對(duì)預(yù)測(cè)效果泛化能力的驗(yàn)證極為重要，意味著研究團(tuán)隊(duì)可能找到了一種普適的大腦意識(shí)水平的評(píng)價(jià)指標(biāo)，在昏迷、睡眠、麻醉等一系列與意識(shí)水平相關(guān)的大腦狀態(tài)評(píng)估中有著廣泛的潛在應(yīng)用價(jià)值。研究團(tuán)隊(duì)將在今后的研究中進(jìn)一步優(yōu)化測(cè)試方案，結(jié)合多模態(tài)測(cè)試和記錄手段，進(jìn)一步提高研究結(jié)果的臨床效果、適應(yīng)面和自動(dòng)化程度，最終為研究意識(shí)障礙的神經(jīng)機(jī)制、意識(shí)活動(dòng)的神經(jīng)表征，以及在意識(shí)障礙患者上開展相關(guān)科學(xué)研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。
該研究由中科院腦智卓越中心（神經(jīng)所）王立平研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院吳雪海教授共同指導(dǎo)，由腦智卓越中心桂鵬博士、蔣雨薇博士、溫云卿博士、姜建博士，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院臧迪、齊增鑫博士、談家興、谷川弘美，首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院徐瓏博士合作完成，受到了腦智卓越中心學(xué)術(shù)主任蒲慕明院士、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院趙繼宗院士、法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院Stanislas Dehaene院士、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院副院長(zhǎng)毛穎教授、浙江大學(xué)丁鼐研究員的大力支持，并得到腦智卓越中心靈長(zhǎng)類生理檢測(cè)平臺(tái)的協(xié)助。研究獲得了來自中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和上海市的項(xiàng)目資助。
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